Questão 3 - Fichamento

A síndrome de Down e sua patogênese: considerações sobre o determinismo genético
Down syndrome and its pathogenesis: considerations about genetic determinism
Lília MA Moreiraa, Charbel N El-Hanib e Fábio AF Gusmãoa
A síndrome de Down é uma condição genética, reconhecida há mais de um século por John Langdon Down,¹ que constitui uma das causas mais freqüentes de deficiência mental (DM).
Além do atraso no desenvolvimento, outros problemas de saúde podem ocorrer no portador da síndrome de Down: cardiopatia congênita (40%); hipotonia (100%); problemas de audição (50 a 70%); de visão (15 a 50%); alterações na coluna
cervical (1 a 10%); distúrbios da tireóide (15%); problemas neurológicos
(5 a 10%); obesidade e envelhecimento precoce. Em termos de desenvolvimento, a síndrome de Down, embora seja de natureza subletal, pode ser considerada geneticamente letal quando se considera que 70–80% dos casos são eliminados
prematuramente.
O cromossomo 21, o menor dos autossomos humanos, contém cerca de 255 genes, de acordo com dados recentes do Projeto Genoma Humano. A trissomia da banda cromossômica 21q22, referente a 1/3 desse cromossomo, tem sido relacionada às características da síndrome. O referido segmento cromossômico apresenta, nos indivíduos afetados, as bandas características da eucromatina correspondente a genes estruturais e seus produtos em dose tripla.
A elaboração do mapa fenotípico, associando características específicas com sub-regiões do cromossomo 21, mostra que, entre os produtos gênicos conhecidos, só a APP (proteína precursora amilóide) foi decisivamente relacionada à síndrome de
Down. O gene correspondente foi mapeado na banda cromossômica 21q21.5 e vários fragmentos da sua molécula foram associados com a inibição da serina protease, adesão
celular, neurotoxicidade e crescimento celular. A sua função se manifesta no desenvolvimento do sistema nervoso central, onde é sintetizada tanto em neurônios quanto em células glíares (astrócitos).
Dos genes mapeados no segmento cromossômico crítico, apenas 22 foram clonados e poucos demonstram relação com a síndrome de Down. Dentre esses, destacam-se o gene CBS (cistationina betassintetase), relacionado à homocistinúria; o gene
CD18, associado à síndrome autossômica recessiva de baixa resistência a infecções bacterianas; e o gene AML 1, envolvido no subtipo M2 da leucemia mielóide aguda, associado à translocação cromossômica 8;21.5,11 Também no cromossomo 21 encontram– se os genes que comandam a formação de enzimas que podem estar ligadas a alterações neurológicas, como a superóxido dismutase (SOD–1). Esse gene está situado na região proximal da banda 21q22 e se expressa em neurônios ou neuroglias do sistema nervoso central, onde é controlado de acordo com o desenvolvimento. O conhecimento desses genes tem sido facilitado pela análise de indivíduos raros que apresentam trissomia 21 parcial, com ou sem o fenótipo característico da síndrome.
Patil et al12 observam que qualquer gene em 21q que influencie o desenvolvimento neuronal pode atuar na etiologia do retardo mental, uma vez que o não-balanceamento gênico pode levar a um funcionamento sub-ótimo.


Observações indicam que, não obstante a síndrome de Down ser claramente uma condição genética, uma explicação gene-cêntrica não dá conta de todos os seus aspectos. As contribuições ao fenótipo dependem de processos morfogenéticos e, em sentido mais lato, do desenvolvimento como um todo, que sofrem, por sua vez, a influência de fatores epigenéticos (uma crítica às explicações gene-cêntricas do desenvolvimento nesses termos é encontrada em Smith;18 El- Hani19,20). Interações celulares, causas ambientais e fatores estocásticos (‘ruídos do desenvolvimento’; Levins & Lewontin21) parecem ser relevantes para a explicação da origem dos traços fenotípicos que compõem a síndrome de Down.